Gélules dures remplies de liquide

Avantages des gélules dures remplies de liquide (LFHC)

Remplissage de gélules : résoudre les problèmes de formulation avec des gélules dures remplies de liquide

Les gélules dures sont traditionnellement remplies de poudres, mais elles peuvent également être remplies de liquides non aqueux, de suspensions, de semi-solides, de gels thixotropes, de systèmes d'administration de médicaments auto-émulsifiants (SEDDS), de matrices thermo-ramollies et de thermofusibles qui coulent à des températures inférieures à 70 degrés (la température à laquelle une gélule dure commence à se ramollir). Ces matériaux de remplissage fluides sont généralement mélangés à un ingrédient pharmaceutique actif (API) pour former une suspension homogène, puis remplis dans des gélules dures constituées de gélatine ou d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). La viscosité du mélange à la température de remplissage doit être comprise entre 80 et 80,000 centipoises pour garantir que le liquide remplit correctement les gélules. Si le liquide de remplissage est fluide à température ambiante, les gélules doivent être scellées après le remplissage pour éviter les fuites.

Les gélules dures remplies de liquide (LFHC) permettent aux entreprises de formuler des produits pharmaceutiques à l'aide de nombreux principes actifs qui seraient difficiles, voire impossibles à formuler sous d'autres formes posologiques solides. Les LFHC peuvent constituer une alternative rentable à certains produits à base de gélules molles et peuvent également améliorer la stabilité du produit et la biodisponibilité d'un principe actif. La technologie d'encapsulation liquide peut éliminer de nombreux problèmes associés aux gélules molles, notamment le coût de fabrication élevé, le gaspillage de gélatine, la contamination croisée, la migration de l'API dans l'enveloppe de la gélule et les problèmes de biodisponibilité1. Dans cet article, je vais expliquer comment les LFHC peuvent aider à surmonter les problèmes de formulation courants et fournir des exemples de produits LFHC commercialisés avec succès.

Produits combinés
Les LFHC peuvent contenir des comprimés ou des microcomprimés, des pastilles, des capsules plus petites ou une combinaison de ceux-ci en plus du liquide de remplissage, comme illustré sur la photo 1. Cela permet aux formulateurs de développer des produits avec plusieurs API sans causer de problèmes de compatibilité ou de gérer facilement différents modèles de libération pour une ou plusieurs API. Par exemple, le produit LFHC de GlaxoSmithKline approuvé en 2015 et commercialisé sous le nom de Jalyn aux États-Unis et de Combodart en Europe contient 0,3 milligramme de pastilles à libération modifiée de chlorhydrate de tamsulosine et 0,6 milligramme de capsule molle de dutastéride.

La possibilité de combiner plusieurs matériaux de remplissage peut également être bénéfique dans le secteur des compléments alimentaires. Par exemple, un produit peut être constitué d'une capsule externe dure contenant à la fois des huiles végétales et d'une capsule HPMC plus petite à enrobage entérique remplie de bactéries probiotiques. La capsule interne enrobée créerait une barrière efficace contre l'humidité pour les bactéries probiotiques dans l'estomac, permettant à ces ingrédients autrement incompatibles d'être administrés ensemble sous une forme posologique unique.

API hygroscopiques
Le traitement des API hygroscopiques et leur conservation au sec et à l'état stable pendant la durée de conservation d'un produit peuvent s'avérer difficiles. L'incorporation de ces API dans un excipient fondu tel que le PEG, le poloxamère ou la cire à des températures allant jusqu'à 70 degrés et le remplissage des capsules dures pendant que le matériau est chaud peuvent aider à résoudre ce problème. L'excipient se solidifie à température ambiante, fournissant une matrice stable qui protège l'API de l'humidité. Par exemple, le chlorhydrate de vancomycine était initialement formulé sous forme de poudre lyophilisée dans des ampoules pour injection. Le mélange de l'API dans du PEG 6000 fondu et le remplissage dans des capsules de gélatine dure ont protégé l'API hygroscopique de l'humidité et lui ont permis d'être commercialisé avec succès sous forme de dosage oral solide (SODF).

API liquides ou à bas point de fusion
La transformation d'API liquides ou à bas point de fusion et de SEDDS en un SODF autre qu'un LFHC est difficile. La transformation de ces API pour une utilisation dans des comprimés ou des capsules remplies de poudre nécessite de grandes quantités d'excipients et de multiples étapes de transformation, mais est souvent beaucoup plus simple pour les LFHC. Par exemple, la combinaison d'ibuprofène, qui a un point de fusion de 75 degrés, avec du PEG 6000 à 70 degrés forme une masse fluide qui peut facilement être introduite dans des capsules dures.

API hautement puissantes
Les principes actifs hautement puissants (HPAPI) posent trois problèmes majeurs aux formulateurs. Tout d'abord, il peut être difficile d'obtenir une uniformité de contenu car le HPAPI est présent en plus petites quantités qu'avec un API typique. Ensuite, vous devez protéger les travailleurs de l'exposition à la poussière générée lors du traitement des formulations HPAPI telles que les traitements anticancéreux, les immunosuppresseurs, les stéroïdes, les traitements hormonaux et les antidiabétiques. Troisièmement, les résidus potentiels laissés sur l'équipement après le traitement des HPAPI rendent le processus de nettoyage fastidieux. L'utilisation de LFHC peut aider à éviter ces problèmes. Comme l'API d'un LFHC est uniformément réparti dans le liquide, les variations causées par la densité apparente, la taille des particules ou les propriétés d'écoulement sont éliminées. Le mélange est rempli en volume à l'aide de pompes doseuses précises à servocommande. Par conséquent, l'uniformité du contenu est généralement bien meilleure dans les LFHC que dans les gélules ou les comprimés remplis de poudre.

API peu solubles
De nombreuses nouvelles API présentent une faible solubilité aqueuse (classes BCS II et IV) ou une faible perméabilité (classe BCS III). L'ajout d'un solubilisant ou d'un émulsifiant ou le traitement de l'API sous forme de SEDDS peut améliorer la biodisponibilité. La formulation d'une API peu soluble sous forme de système lipidique peut augmenter la perméabilité car l'induction de l'absorption lymphatique peut contourner la dégradation hépatique.

API à libération prolongée
Les LFHC permettent également de formuler un produit médicamenteux à libération prolongée tout en conservant facilement une partie de l'API sous forme de portion à libération immédiate. Les entreprises ont préparé de tels produits en utilisant des excipients qui influencent l'équilibre hydrophile-lipophile de la matrice solide de semi-isolation3. Par exemple, les capsules de propranolol contiennent une phase à libération rapide de propranolol dans l'acide oléique et une phase à libération prolongée de l'API contenue dans une matrice érodable.

Capsules à libération entérique et ciblée
Comme mentionné précédemment, les LFHC peuvent également être enrobés, ce qui permet une libération entérique et ciblée de l'API. La bande scellant l'enveloppe de la capsule, comme illustré sur la photo 2, protège le contenu du matériau d'enrobage et lisse également le bord entre le capuchon et le corps de la capsule. La fabrication d'un comprimé contenant la même quantité d'huile de menthe poivrée serait très difficile. Les LFHC sont également idéales pour les produits pharmaceutiques nécessitant une libération de l'API dans le côlon, où la teneur en eau est faible. Les capsules peuvent être enrobées d'un amidon qui résiste à la digestion dans le tractus gastro-intestinal supérieur mais fermente dans le côlon, libérant l'API.

Stabilité améliorée
Les capsules molles contiennent environ 30 % de glycérine comme plastifiant, ce qui entraîne une meilleure absorption de l'humidité et peut conduire à la migration de l'API dans le film de gélatine. Le plastifiant crée des canaux qui augmentent la perméabilité de l'enveloppe de la capsule à l'air/à l'oxygène. Les LFHC ne nécessitent pas de plastifiant, ils offrent donc une meilleure stabilité. Les fabricants peuvent encore améliorer la stabilité avec les LFHC en rinçant les capsules avec de l'azote et en appliquant un joint hermétique.

Remplissage liquide dans des capsules de gélatine dure – étapes préliminaires